아폽토시스의 개념과 작용기작

목차

I. 아폽토시스(Apoptosis) 에 관한 서론
- 아폽토시스의 정의
- 아폽토시스의 특징과 괴사와의 구별
- 아폽토시스관련 유전자의 발견과 유전적보존
- 고등진핵세포에서 아폽토시스에서 Caspase의 역할
II. Bcl-2 단백질 군 : 세포 생존의 중재자
- 세포사멸경로의 보존
- Bcl-2 군의 작용: 미토콘드리아에서의 역할
- Bcl-2 유전자군 멤버의 조절
- Bcl-2유전자군의 생리적인 역할
III. Apaf-1의 발견과 그 역할
- Apaf (Apoptotic protease activating factor)-1의 발견: Ced-4의 포유류 유사체
- 아폽토시스에서 Apaf-1의 생화학적 역할과 caspase의 단계적 활성
- Apaf-1과 관련된 아폽토시스의 조절유전인자
IV. 동물발생과정에서의 아폽토시스 유전인자의 역할
- Apaf-1 결손 쥐에서의 동물발생과 아폽토시스
- 계통발생학적 아폽토시스 과정에서의 Apaf-1의 역할 (phylogenetic apoptosis)
- 형태학적 아폽토시스 과정에서의 Apaf-1의 역할 (morphogenetic apoptosis)
- 조직 형성학적 아폽토시스에서의 Apaf-1의 역할(histogenetic apoptosis)
V. p53 과 암에서의 아폽토시스
- 아폽토시스 기작
VI. 식세포 제거과정을 통해 본 아폽토시스의 의미
- 식세포기작
- 염증억제
- 대식세포에 의한 아폽토시스 조절
- 면역반응의 조절
- 지질에 의한 식세포작용 신호의 해석
VII. 결론

본문내용

이러한 유전자들에 대한 발현 억제는 p53에 의한 아폽토시스 기능을 가능케 해줄 수 있다.
VI. 식세포 제거과정을 통해 본 아폽토시스의 의미
생체 내에서 아폽토시스 과정의 마지막 단계는 죽은 세포를 제거하는 식세포 작용인 것을 알고 있으면서도 최근 까지도 중요성을 인정받지 못해왔다. 최근에 밝혀진 여러 증거들을 살펴보면서 아폽토시스 과정 중에서 식세포 작용의 역할의 중요성을 알아보고자 한다.
(그림 26) 식세포 작용의 의미. 최근까지 식세포 작용은 방어적인 폐기물 처리로 생각되었으나 최근에는 염증억제, 조직 재형성 과정에서의 아폽토시스 유도, 면역 반응 조절 등의 새로운 의미를 갖는 증거들이 나오고 있다. 왼쪽은 식세포 작용의 전반적인 모식도이고, 오른쪽은 5-6-carbosytetramethylrhodamin으로 염색한 Jurkat 세포가 monocyte-유래 대식세포에 의해서 식세포 작용이 일어나는 것을 찍은 것이다 (ref).
필요 없는 ‘자신’ 제거
- 제거 표식
유전학적인 접근과 저해약물을 이용한 연구 등을 통하여, 여러 가지 식세포 작용관련 유전자들이 알려 졌다 (그림 26). 아폽토시스 중인 세포는 여러 가지 식세포 과정을 위한 표식을 나타내게 된다. 그 중에서 가장 잘 연구된 것들로는 세포표면에 포스파티딜세린의 노출되는 것과 세포 표면에서 당의 변화 등이 있다. 그 외에 C1q, iC3b, B2GPI, ICAM-3 등이 관련되어 있으나 정확한 기작은 아직 알려져 있지 않다. 또한 이러한 표식을 인식할 수 있는 것으로는 CD68, 렉틴, beta-2 인티그린, CD14, CD36 등이 있다 (그림 27).
- 식세포 기작
식세포작용에 관련된 수용체들이 많이 밝혀졌음에도 불구하고 그들의 기작은 아직 명확하지 않다. 단지 CD14, beta-2 인티그린 (iC3b 에 결합) 등이 죽어가는 세포들을 식세포에 ‘묶어’주는 역할을 하는 정도가 알려져 있다. 예쁜꼬마선충에서 밝혀진 CED-2, CED-5, CED-10 등의 포유류 유사체인 CrkII-DOCK 180-Rac1 신호복합체가 식세포가 아폽토시스 중에 죽는 세포를 감싸는데 관여하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 아직 CED-1,CED-7등의 정확한 포유류 유사체와 그 기능이 밝혀지지 않아 비교 연구에 한계를 안고 있다.
염증 억제
염증반응은 감염시 방어적인 측면에서 매우 중요한 역할을 하지만 천식과 관절염 등의 질병과도 밀접한 관련이 있다. 대식세포는 아폽토시스로 죽은 세포에 대한 식세포 작용 후에 TNF-a와 같은 사이토카인의 분비를 억제한다. 따라서 성공적인 식세포 과정은 이차적인 세포 괴사를 막고 염증작용을 억제하게 된다. 그러나 자가 면역 증 등에서 이러한 식세포 과정의 이상으로 비정상적인 염증이 발생되기도 한다. 자가 항체가 사멸중인 세포를 둘러싸게 되고 대식세포가 Fc 수용체에 의해 항체와 결합하고 TNF-a의 분비를 증진시켜서 염증 반응을 억제하지 못하고 오히려 촉진시키게 되는 것이다.
대식세포에 의한 아폽토시스 조절
대식세포는 단순히 죽어가는 세포를 처리할 뿐만 아니라, 조직의 재형성 과정에서 필요 없는 세포의 아폽토시스를 일으킬 수도 있다. 예를 들어 설치류의 눈 발생에서 여분의 혈관을 제거할 경우 대식세포가 관여한다. 원하지 않는 혈관세포위에 대식세포가 위치를 잡고 아폽토시스를 유도한다. 이러한 과정은 대식세포에서 방출되는 니트릭옥사이드(NO)가 관여하는 것으로 알려졌다.
대식세포가 아폽토시스를 유발하는 능력은 식세포작용에 의해서 영향을 받는다. 예를 들어 아폽토시스중인 세포를 삼킨 활성화된 대식세포는 종양세포의 아폽토시스를 유발하지 못 하지만, 괴사중인 세포를 삼킨 대식세포는 아폽토시스를 일으킬 수 있다. 이러한 사실은 암이나 여러 질병의 치료에 이용될 수도 있으나, 어떠한 경우에는 Fas와 같은 단백질이 대식세포에서 나와 다른 정상적인 세포에서도 아폽토시스를 유발할 수 있으므로 주의 해야만 한다.
면역 반응의 조절
수지상 세포에 의한 식세포과정은 면역 반응을 촉진하기 위한 아주 중요한 방법일 수 있다. 수지상 세포 또한 식세포 과정을 통해 항원을 헬퍼 T 세포에 제시할 수 있다. 분해 된 세포로부터 나온 펩타이드가 어떻게 수지상 세포의 MHC에 제시되는지는 알 수 없지만 avb5 인티그린이 관여하는 것으로 알려져 있다. 식세포에 의해 제시된 항원이 자신의 것임에도 불구하고 자가 면역 현상이 일어나지 않는 것은 아주 흥미로운 가설을 제시 해준다. 그것은 수지상 세포에 의해서 제시된 자신의 항원은 면역 반응을 억제 시키는 기능을 하고 외부항원의 제시는 면역 반응을 촉진 시킬 수 있다는 것이다.
지질에 의한 식세포작용 신호의 해석
죽어가는 세포를 제거하는 의미를 풀다 보면 염증과 자가 면역증 등의 병리현상의 이해와 치료에 있어서 새로운 지식을 갖게 될 것이다. 최근 아폽토시스 중인 세포에서 포스파티딜세린(PtdSer)에 의한 식세포작용 중 이러한 세포막지질이 식세포 작용을 지정한다는 사실을 알게 되었다. 아미노포스포리피드 전환효소의 억제와 지질 scramblase의 활성화로 PtdSer이 세포표면으로 노출되는 것은 식세포작용을 시작하게 하는 표식으로 작용할 수 있다. 아폽토시스 중인 세포에서 PtdSer이 노출되면 식세포 표면에 존재하는 CD36, CD68, CD14, LOX-1 등을 통해 아폽토시스 중인 세포와 연결된다. 그 다음 과정은 정확하게 알려져 있지 않지만, PtdSer의 노출만으로도 죽어가는 세포를 제거하기 위한 다양한 기작이 유발됨을 알 수 있다.
결론
대식세포에 의하여 아폽토시스 중인 세포가 제거되는 것은 아폽토시스 과정의 마지막 단계라는 점과 원하지 않는 자신의 일부를 구별해서 제거할 수 있다는 측면에서 많은 학자들의 관심을 끌었다. 예쁜꼬마선충에서의 유전학적 연구와 초파리 모델을 이용한 연구를 통하여 포유류에서 대식작용을 이해할 수 있는 많은 자료를 얻을 수 있었다. 하지만, 지난 몇 년의 연구로부터 포유류에서는 이 과정이 더욱 복잡하고, 다양한 기능이 얽혀 있음이 밝혀지고 있다. 고등 동물에서의 식세포 과정 연구에 대한 필요성이 점차 가중되고 있다.

키워드

아폽토시스,   세포 괴사,   아폽토시스의 역할